主任医师徐肖峰分享胃癌治疗新希望：前沿医疗技术点亮生命之光
作者：肿瘤百科
更新时间：2024-12-05
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一、胃癌治疗现状
胃癌作为常见消化系统肿瘤，给患者和医生带来巨大挑战，但随着医学科技进步，治疗手段不断创新发展。
目前，胃癌的治疗现状呈现出多样化和不断进步的态势。对于早期胃癌，手术治疗仍是主要手段，且发现越早预后效果越好。但由于早期胃癌多无症状，很难被发现，一旦出现症状，往往已发展为中晚期胃癌。对于不伴远处转移的胃癌，及早进行手术治疗，如胃癌根治术，术后根据病理类型及分化程度决定是否进行化疗放疗等辅助治疗，预后效果不错。而对于合并远处转移无法行手术治疗的患者，一般多行放化疗等辅助治疗。
二、免疫治疗
1. 免疫治疗在晚期胃癌的应用
简述：已有多项研究证实免疫治疗在晚期胃癌治疗中的疗效，目前免疫检查点抑制剂在晚期胃癌一线治疗中地位稳固，未来发展方向包括应用场景扩大、不同药物联合应用以及新型免疫检查点抑制剂靶点的出现。
免疫治疗已成为晚期胃癌治疗的重要手段之一。多项研究证实了其在晚期胃癌治疗中的显著疗效。目前，免疫检查点抑制剂在晚期胃癌一线治疗中占据着重要地位。
免疫检查点抑制剂在晚期胃癌一线治疗中的地位稳固，早期研究和 CheckMate 649、RATIONALE 305 等研究均证实了其重要性。国内外研究数据显示，免疫检查点抑制剂在晚期胃癌一线治疗中具有显著的临床效果。部分 PD - 1 抑制剂已纳入医保报销，为更多患者带来了希望。
未来，免疫治疗在晚期胃癌的发展方向主要有以下几个方面：
- 应用场景扩大：目前免疫检查点抑制剂已在晚期胃癌一线治疗中取得突破，但在新辅助治疗、转化治疗和术后辅助治疗等场景中的有效性仍需进一步研究。联合化疗方案已取得良好效果，未来有望在更多治疗场景中发挥作用。
- 不同药物联合应用：除与化疗药物联合应用外，免疫检查点抑制剂与抗血管药物、小分子抗血管药物和其他免疫调节剂的联合方案也在研究中，并取得了积极结果。例如，免疫疗法、靶向疗法联合化疗的三联疗法可以进一步提高 HER2 阳性胃癌患者的预后效果。
- 新型免疫检查点抑制剂靶点的出现：LAG - 3、TIGIT 和 TRK 等新的免疫检查点靶点已显示出潜力。这些药物的开发仍在进行中，需要更多数据验证其疗效，并评估与 PD - 1 联合应用的效果。
胃癌晚期免疫治疗方法多样，包括非特异性生物反应调节剂、过继性免疫治疗、分子靶向治疗和细胞因子治疗等。非特异性生物反应调节剂利用多糖药物促进巨噬细胞增殖，刺激细胞因子释放，适用于晚期胃癌患者。过继性免疫治疗通过激活淋巴细胞杀死癌细胞。分子靶向治疗阻断肿瘤细胞信息传导，抑制胃癌细胞复制。细胞因子治疗可直接或间接杀死癌细胞，抑制肿瘤生长，对延缓晚期胃癌患者生命有一定效果。
目前确定有效的胃癌免疫治疗主要是各种免疫检查点抑制剂类的药物治疗。其作用机制是通过调动患者机体自身的免疫防御系统功能，激活具有杀伤癌细胞作用的免疫细胞，识别胃癌癌细胞，阻碍其生长繁殖，使癌细胞死亡，导致胃癌肿瘤缩小。常用的药物有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等，一般与化疗或者靶向治疗联合使用。
针对晚期胃癌患者，除了化疗之外，还可以应用一些靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗可以针对性地损伤癌细胞，减轻正常细胞的损害。目前胃癌的靶向药物治疗种类包括阿帕替尼等表皮生长因子受体的抑制剂和血管生成的抑制剂。免疫治疗还包括卡介苗、香菇多糖类药物，细胞因子治疗主要包括白介素、干扰素和肿瘤坏死因子以及过激性免疫治疗等。抗血管形成基因是研究比较多的基因治疗办法，可能在胃癌的治疗中有发挥作用。
厚朴就医指出，以 PD - 1/PD - L1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂在胃癌治疗领域 “大放光彩”，不仅显著延长了无法切除的晚期或转移性胃癌患者的生存期，还提高了可切除的胃癌患者的 R0 切除率。目前，常用于治疗晚期或转移性胃癌的免疫药物主要为 Nivolumab 和 Pembrolizumab。此外，免疫联合靶向的组合疗法也为胃癌患者提供了新的治疗方案。
三、液体活检技术
1. 液体活检在胃癌临床诊疗中的作用
液体活检技术在肿瘤研究中广泛应用，对于胃癌患者，特别是 HER2 阳性患者，液体活检可平衡 HER2 表达时空变异，评估治疗效果和预后，检测药物疗效和耐药性，虽应用场景有限，但前景广阔。
液体活检主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）/ 游离 DNA（cfDNA）、外泌体和非编码 RNA 等检测方法。在胃癌早期检测、预后和治疗反应监测中发挥着重要作用。
一、循环肿瘤细胞（CTC）
肿瘤在成功迁移过程中，肿瘤细胞会侵入到原发肿瘤细胞的周围组织中，进入血液和淋巴管系统，转运到远端组织，再渗出，适应新的微环境，最终播种、繁殖、定植，形成转移灶。循环肿瘤细胞（CTC）作为癌症转移的 “种子”，是恶性肿瘤患者出现术后复发和远处转移的重要原因，现已被广泛用于临床肿瘤治疗效果评估和复发风险监测。
CTC 可以作为肿瘤的生物标志，在评估治疗疗效、复发检测、动态监测、靶向药物选择等均有一定的指导作用。CTC 检测阳性率在 Ⅰ/Ⅱ 期与 Ⅲ/Ⅳ 期、弥漫型和肠型胃癌、有或无淋巴管浸润、有或无血管浸润间均差异有统计学意义。
通过 CTC 进行胃癌检测：CTC 可通过检测血液中 CTC 的数量（CTCs）进行癌症早筛。据报道：每 7.5ml 血液中含有超过 1 CTC 的胃癌患者的无进展生存期 (PFS) 较短，而每 7.5ml 血液中含有超过 5 个 CTC 的胃癌者的总生存期 (OS) 较短。通过分离培养 CTC，进行测序和药理学试验，从而能够根据离体 CTC 的基因谱和新的药物敏感性测试来确定个性化治疗方案。例如：RUBYchip TM 是一种最近开发的 CTC 分离技术，分离培养的胃癌干细胞生物标志物 CD44 在胃癌患者中特异性表达。因此，基于具有高水平 CD44 的 CTC 诊断胃癌大大降低了假阴性率，该方法的灵敏度达到 92.3%。
通过 CTC 进行胃癌预后：CTC 可实时监测血液中 CTC 的含量判断肿瘤是否复发（癌症患者进行化疗、靶向治疗后进行 CTC 检测，若 CTC 数量减少，提示治疗方式可能有效）；复发后可对肿瘤的耐药性进行分析，调整治疗方案。根据 579 名胃癌患者的七项调查的结果，CTC 与胃癌患者较差的总生存期 (OS) 密切相关：血液中含有一种以上 CTC 的患者的无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 比没有 CTC 的患者短。并且特定分子的 CTC 是胃癌患者预后的潜在生物标志物，例如：N-cadherin 是与胃癌复发相关的标志物，根据 N-cadherin+ CTCs 的数量，可以将患者表征为具有不同的复发风险；CD44 + 细胞通常在转移患者的血液或骨髓中检测到，并且它们的检测与较短的总生存期 (OS) 相关。
二、循环肿瘤 DNA（ctDNA）/ 游离 DNA（cfDNA）
cfDNA 是细胞释放的 DNA 片段，cfDNA 由（ctDNA、循环游离线粒体 DNA、游离胎儿 DNA）组成。在健康个体中，cfDNA 几乎不存在。在恶性肿瘤、慢性炎症和过度细胞死亡的情况下，cfDNA 会大量积累。
通过 ctDNA/cfDNA 甲基化谱进行胃癌诊断：cfDNA 随着胃癌的进展而增加。当 cfDNA 阈值为 90 ng/ml 时，通过 cfDNA 诊断胃癌可实现 96.67% 的灵敏度和 94.11% 的特异性，并且 cfDNA 的诊断价值高于传统的生物标志物，如 CA199、CA125 和 AFP。为了进行验证，研究人员基于 1781 个胃肠道间质 (GI) 肿瘤和邻近正常组织的甲基化信息进行了全基因组甲基化分析，进行了验证。结果表明：可以通过从血液样本中获得的差异甲基化区域来区分 GI 癌症。此外，在胃癌患者队列中发现了 153 个 cfDNA 甲基化生物标志物组，包括 DOCK10、CABIN1 和 KCNQ5，为诊断早期胃癌提供了一种新方法。
通过 ctDNA/cfDNA 甲基化谱进行胃癌预后：由于 ctDNA/cfDNA 的半衰期短，它们能够以几乎实时的方式反映肿瘤状态，使其成为胃癌患者的潜在预后生物标志物。研究显示：每个术后可检测到 ctDNA 的胃癌患者都会发生复发，并且在这些患者中观察到无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 较短。并且大多数胃癌患者 (77%) 至少有一个基因组改变，如 BRAF/FGFR2 的扩增和 ARAF 的突变表明胃癌患者存活率较差。所以，ctDNA/cfDNA 的数量和表观遗传变化是预测 GC 患者预后的重要参数。
三、外泌体和非编码 RNA
通常容易降解的非编码 RNA，例如微 RNA（miRNA）、环状 RNA（circRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA），可以被包装成外泌体，在细胞和组织之间传递信号。许多学术研究已经阐明外泌体和非编码 RNA 在血管生成、转移前生态位的形成、转移、免疫反应和治疗抵抗有关，表明外泌体和非编码 RNA 在癌症的发生和发展中起重要作用。
通过外泌体非编码 RNA 诊断胃癌：近年来，出现了大量关于使用外泌体和外泌体 RNA 作为胃癌诊断生物标志物的文献。一般来说，在这些研究中，从胃癌患者和健康对照中收集血液样本，并通过定量逆转录 PCR 测量外泌体 RNA 的水平。然后计算这些候选外泌体 RNA 的敏感性、特异性和 ROC 曲线下面积 (AUC) 值，那些具有良好价值的外泌体 RNA 被报告为潜在的诊断生物标志物。
液体活检技术在胃癌诊疗中的应用具有多方面的优势。例如，在 HER2 阳性胃癌患者中，抗 HER2 治疗至关重要，而胃癌病灶中的 HER2 表达存在时空变异，液体活检通过平衡这种变异性发挥重要作用。此外，液体活检技术还能评估治疗效果和预后。通过使用 ctDNA 芯片进行液体活检，可以在整个治疗过程中进行监测，提供关键信息，包括疾病状态、疗效和复发情况。液体活检技术对于药物疗效和耐药性的检测也非常有用。例如，在肺癌中，液体活检可以检测到 EGFR 突变，该突变对药物靶向治疗敏感。胃癌也存在类似问题，某些药物的靶点可能会出现特殊突变或新的耐药性突变，因此及时更新治疗方法至关重要。
尽管液体活检的应用场景目前还有限，但随着其证据级别的逐渐确认和价格的下降，它有望在临床上得到广泛应用。液体活检技术在肿瘤治疗中具有广阔前景，尽管面临一些挑战。
四、MRD 检测技术
1. MRD 研究现状及在胃癌中的应用
MRD（Minimal Residual Disease）是新兴基因检测技术，在过去几年逐渐受到关注和研究。其用于检测微小残留病灶，存在多种检测方法，如 PCR、NGS、ddPCR 等。随着技术的成熟和商业化进程，ctDNA（循环肿瘤 DNA）被认为是准确且稳定的 MRD 检测方法。
MRD 技术在胃癌中有广泛应用。在手术后的辅助治疗过程中，一些患者可能出现早期复发，而这些患者可能存在微小残留病灶，无法通过影像学方法检测到，此时 ctDNA 技术成为可靠选择。此外，MRD 技术还可用于患者的随访过程，若患者从 MRD 阴性转为阳性，意味着复发风险增加；若一直保持阴性，则复发风险较低。
我国首个《胃癌分子残留病灶检测与临床应用中国专家共识（2023 版）》正式发布，求臻医学作为唯一的肿瘤高通量测序技术（NGS）企业参与制定。该共识填补了国内胃癌微小 / 分子残留病灶检测与临床应用规范空白，为医务人员制订规范化、标准化的胃癌 MRD 检测方案提供依据和参考，为胃癌患者制订更加精准的临床治疗策略提供理论依据和规范操作流程。
MRD 作为复发预测手段具有优势，相对于传统的肿瘤标志物如 CEA 和影像学检测如 CT，它能更早地预测患者的复发风险。然而，对于 MRD 阳性患者的治疗策略仍需研究，是立即开始治疗还是等待 CT 出现病灶后再进行治疗，需要进一步确定最佳策略。
五、胃癌医疗技术
1. 内镜治疗
简述：适用于早期胃癌，对人体伤害小，恢复快，患者容易耐受。
内镜治疗是早期胃癌的一种有效治疗方式。早期胃癌无淋巴转移时，可采取内镜治疗，包括内镜下黏膜切除术或内镜黏膜下剥离术。这种治疗方式创伤小、恢复快，术后患者生存质量高。例如，对于超声内镜证实的无淋巴结转移的黏膜内胃癌、不伴有溃疡且＜2cm 的 Ⅱa 病灶、＜1cm 的 Ⅱb 或 Ⅱc 病灶等，可以采用内镜下黏膜切除术。而对于无溃疡的黏膜内肠型胃癌、＜3cm 的伴有溃疡的黏膜内肠型胃癌、直径＜3cm 的黏膜下层肠型胃癌，浸润深度＜500μm 的情况，可进行内镜黏膜下剥离术。早期胃癌内镜术后应遵医嘱应用药物，定期复查等。平时注意养成良好的饮食习惯，积极防治幽门螺杆菌感染。
2. 手术治疗
简述：手术以根治性为主，切除肿瘤和部分胃体，清除淋巴结，防止病情复发和转移。
胃癌手术的方式包括内镜手术、腹腔镜手术以及开腹手术。对于早期病变，可以在胃镜下进行黏膜剥离手术，创伤小恢复快。2 期胃癌可通过腹腔镜手术进行胃大部分切除术。严重的胃癌则可能需要进行开腹手术。手术以根治性为主，切除肿瘤和部分胃体，同时清除淋巴结，以防止病情复发和转移。例如，全腹腔镜胃癌根治术作为一种先进的手术方式，具有诸多优势。它实现了胃切除、淋巴清扫、吻合全部在腹腔镜下完成，创伤更小，手术时间缩短，采用三角吻合可使术后进食更早且更充足，减少倾倒综合征发生。天津市肿瘤医院胃部肿瘤科成功开展该市首例 “全腹腔镜下胃癌根治术”，让早期胃癌患者告别大切口，术后疼痛轻、消化道功能恢复更快、上腹部无切口而脐部切口更隐蔽，患者更易接受。上海长征医院肛肠外科周海洋医生为患者实施全腹腔镜胃癌根治远端胃大部切除三角吻合术，术后随访 2 年半，未见复发转移，一般生存状况良好。同时，ERAS 结合手术室护理在腹腔镜胃癌根治术中也发挥了重要作用，可减少手术时间、出血量，促进患者术后恢复，降低并发症发生率。
3. 化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗
简述：可单独应用或与手术联合应用于中晚期或晚期胃癌患者。
中晚期胃癌除了手术治疗，还有化疗、放疗和生物靶向治疗等。化疗是恶性肿瘤术后辅助治疗的主要方式，常用药物包括 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）、卡培他滨、替吉奥、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等。放疗也是重要治疗手段之一，局部晚期胃癌接受术前、术后同步放化疗联合围手术期化疗的治疗模式，可改善局部复发、局部区域复发和无病生存率。
靶向治疗方面，终结十年「药荒」！胃癌靶向治疗或迎来新突破。Bemarituzumab 联合化疗一线治疗 FGFR2b 过表达胃癌较单纯化疗组获得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重改善。此外，胃癌的靶向治疗还包括针对表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体 2（HER - 2）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等靶点的药物。例如，抗 HER2 药物联合化疗在胃癌围手术期展现出较好抗肿瘤活性，尤其是以 FLOT 为基础的化疗方案。约 30.0% - 44.0% 的局部晚期、不可切除胃癌患者中存在 CLDN18.2 高表达，zolbetuximab 联合化疗可作为此类患者的潜在一线治疗方案。全球首批首个 CLDN18.2 单抗 Vyloy（zolbetuximab）已在日本获批上市，用于治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。
免疫治疗治疗胃癌具有独特优点，如有效的清除手术、放化疗后残余的癌细胞以及微小的病灶，预防胃癌的复发和转移，增强放疗敏感性，减少放疗的毒副作用，抵抗化疗药物的免疫抑制作用，增强对化疗药物的敏感性，提高化疗的疗效，免疫调节和体细胞修复作用，提升肿瘤患者的生存质量，有效杀灭胃癌细胞，同时提高自身的免疫力。目前常用的胃癌免疫治疗方式有肿瘤细胞疫苗、免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗等。
化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗可单独应用或与手术联合应用于中晚期或晚期胃癌患者，以达到根治或最大幅度地控制肿瘤，延长生存期，改善生活质量的目的。
